Ključne besede: gama-hidroksibutirat; gama-butirolakton; 1,4-butandiol; droge; prikaz primera

Izvleček - Izhodišča. Gama-hidroksibutirat (GHB) je vse pogostejša rekreativna droga. Znaki zastrupitve z GHB so motnja zavesti, ozki zenici, počasen pulz, počasno in plitvo dihanje ter smrt. Med prebujanjem so bolniki pogosto agresivni, zmedeni in bruhajo. Gama-butirolakton (GBL) in 1,4-butandiol (1,4-BD) sta naravna prekurzorja GHB, zato je klinična slika zastrupitve podobna zastrupitvi z GHB. V prispevku je opisan primer zastrupitve z GHB v Ljubljani.

Zaključki. Na GHB moramo pomisliti pri mladem bolniku z moteno zavestjo, ki so ga pripeljali iz nočnega lokala oziroma rejva. Zdravljenje je simptomatično. Specifičnega antidota ni. Lavaža želodca ni učinkovita, priporočamo pa aktivno oglje.

Uvod

Gama-hidroksibutirat (GHB) so po sintezi v začetku 60. let uporabljali kot splošni anestetik, vendar so ga zaradi slabega analgetičnega delovanja in povzročanja krčev kmalu opustili (1). V medicini so ga nato uporabljali še za zdravljenje narkolepsije, odvisnosti od alkohola in drog ter poskusno pri zdravljenju šoka, miokardnega infarkta in pri reanimaciji (2). Prodaja GHB je v ZDA močno narasla po letu 1989, ko so prepovedali L-triptofan, ker naj bi podobno kot L-triptofan povzročal rast mišic in olajšal hujšanje. Prodajali so ga v trgovinah z zdravo prehrano, zlorabljali pa predvsem "bodibilderji". V 90. letih se je razširila zloraba GHB v nočnih klubih in na rejvih zaradi njegovega evforičnega učinka (3). GHB zato imenujejo tudi tekoči ekstazi (Liquid ecstasy). Opisani so tudi pogosti primeri zlorabe GHB pri posilstvih, saj povzroča sediranje in amnezijo žrtve. Ob povečani uporabi GHB je naraslo število zastrupitev, tako da so ga l. 1990 prepovedali in uvrstili na seznam prepovedanih drog. Po prepovedi GHB se je povečala prodaja njegovih naravnih prekurzorjev, sprva gama-butirolaktona (GBL), po njegovi prepovedi l. 1999 pa 1,4-butandiola (1,4-BD), ki so ga prepovedali še isto leto (3). V ZDA je GHB dovoljen le še za eksperimentalno zdravljenje narkolepsije. Razširjena je ilegalna prodaja po pošti in medmrežju, kjer so objavljeni tudi recepti za sintezo GHB (3, 4). GHB, GBL in 1,4-BD so v Sloveniji prepovedani od leta 2001.

Prikaz primera

16-letni srednješolec je na rejvu v nočnem klubu nenadoma izgubil zavest. Očividci so omenjali možnost zaužitja alkohola in drog, predvsem ekstazija, heroina, marihuane in GHB. Ob prihodu v bolnišnico je bil nezavesten in se ni odzival na klic ali bolečino. Zenici sta bili ozki, simetrični in sta se slabo odzivali na osvetlitev. Timpanična telesna temperatura je bila 35,8řC, frekvenca dihanja 10/min, frekvenca srca 55/min in krvni tlak 90/60. Raven krvnega sladkorja je bila 5,9 mmol/l. Po intravenskem dajanju 0,5 mg flumazenila in 0,4 mg naloksona se stanje zavesti ni spremenilo. Koncentracije elekrolitov, krvna slika, encimi mišične razgradnje, dušični retenti, jetrni encimi in EKG so bili v mejah normalnega. V krvi je bilo le 0,6 promila etanola. Hitra toksikološka preiskava urina z imunokemičnimi testi je bila pozitivna na kanabinoide in negativna na benzodiazepine, opiate, metadon, kokain in met/amfetamine. Prejel je infuzijo 5-odstotne glukoze in vitamina B1. Po dveh urah se je prebudil in priznal, da je pol ure pred izgubo zavesti popil dva "zamaška" GHB in dvojni viski, kar so kasneje potrdili tudi prijatelji. Naslednji dan je bil v spremstvu staršev odpuščen domov. Na Inštitutu za sodno medicino so v krvi in urinu, odvzetih takoj ob prihodu v bolnišnico, dokazali gama-hidroksibutirat.

Razpravljanje

V naslednjem poglavju bomo opisali pogostnost, klinično sliko, diagnosticiranje in zdravljenje zastrupitve z GHB. Opisali bomo tudi drogo in razložili njeno delovanje.

Sl. 1. Metabolizem GHB, GBL in 1,4-BD.

Epidemiologija

Do l. 2000 so v ZDA zabeležili več kot 7100 zastrupitev z GHB, GBL in 1,4-BD ter vsaj 65 smrti in 30 posilstev, povezanih z zlorabo GHB (3). Opisani so že tudi posamezni smrtni primeri zastrupitev z GBL in 1,4-BD (5). Podatkov za Evropo nimamo, vendar tu zloraba GHB ni tako pogosta. V Veliki Britaniji so zabeležili prve zastrupitve šele l. 1994. V Ljubljani smo prvo zastrupitev z GHB ugotovili februarja 2002.

Toksikokinetika

GHB je naravna molekula in je fiziološko prisotna v možganih (1, 3). GHB nastane pri razgradnji gama-aminomaslene kisline (GABA) s pomočjo sukcinat semialdehidne dehidrogenaze. GHB se nato oksidira z GHB dehidrogenazo v sukcinil semialdehid, ki vstopi v Krebsov ciklus in se razgradi v vodo in ogljikov dioksid (3). Pri visokih koncentracijah GHB lahko presnova poteka tudi v nasprotni smeri in iz GHB nastaja GABA (6). Kemijski strukturi GHB in GABA, glavnega inhibitornega živčnega prenašalca v možganih, sta zelo podobni (1).
Zaužiti GHB se hitro vsrka iz prebavil in najvišjo koncentracijo v serumu doseže 1,5 do 2 uri po zaužitju. Učinek se pokaže po 15 minutah in običajno traja do 6-10 ur (3). Razpolovni čas GHB je 27 minut in je odvisen od velikosti odmerka (2, 3). GHB v serumu ni vezan na proteine in prosto prehaja krvno-možgansko pregrado ter placento (2). Le 2-5% GHB se izloči v urinu (1).
GBL se po absorpciji s pomočjo periferne laktonaze pretvori v GHB (3). GBL se hitreje vsrka in doseže višjo serumsko koncentracijo kot GHB. GBL naravno ni prisoten v telesu (5).
1,4-BD se po absorpciji s pomočjo alkoholne dehidrogenaze pretvori v gama-hidroksibutiralaldehid in ta nato z aldehidno dehidrogenazo v GHB (3). 1,4-BD je endogeni alifatski alkohol in v majhni koncentraciji vedno prisoten v telesu (5).

Delovanje

Delovanje GHB še ni popolnoma pojasnjeno, pomembno je predvsem njegovo delovanje na centralno živčevje in srčno-žilni sistem.
GHB je endogeni živčni prenašalec ali nevromodulator. V centralnem živčevju se veže na receptorje GABA-B in še na dva neznana receptorja, specifična za GHB (2, 5, 6). Povzroči bifazičen dopaminski odgovor: pri nizkem odmerku zavira sproščanje dopamina, pri visokem pa ga zveča (2). V striatumu povzroča sproščanje opioidnih substanc in v hipotalamusu zavira sproščanje noradrenalina (2). V nasprotju z metilendioksimetamfetaminom (MDMA, ekstazi) nima učinka na raven možganskega serotonina (2).
Pomemben je tudi učinek na srčnožilni sistem, ko upočasni pulz in zniža sistemski žilni upor ter srednji arterijski tlak (2).
Pri reanimaciji so ga uporabljali zato, ker v možganih upočasni metabolizem glukoze in povzroči hipotermijo s širitvijo možganskih žil in povečanim pretokom krvi skozi možgane (2).
Ugotovili so, da GHB pri podganah stimulira sproščanje rastnega hormona, vendar je sproščanje rastnega hormona s starostjo podgan upadalo in časovno ni bilo povezano z dajanjem GHB (2). Pri ljudeh ni jasnih dokazov, da GHB povzroča sproščanje rastnega hormona in rast mišic, vendar ga "bodibilderji" kljub temu zlorabljajo (2).
GBL in 1,4-BD delujeta podobno kot GHB, saj je le-ta njun aktivni metabolit (5).

Opis droge in odmerjanje

Umetni pripravek GHB je brez barve, vonja in skoraj brez okusa (7). Največkrat je v tekoči obliki, včasih pa tudi v obliki prahu, kapsul in tablet (7). Običajno ga prodajajo v manjših plastičnih stekleničkah. GHB, GBL in 1,4-BD vedno zaužijejo, drugi načini vnosa v telo niso znani (7). Čistost ilegalno proizvedenega GHB se zelo razlikuje, zato uživalci ne morejo vedeti, koliko GHB bodo resnično zaužili. Učinek pripravka GHB lahko določijo le z lastnim preizkušanjem, tako da prvič zaužijejo do četrtine predvidenega odmerka in se opazujejo. Naslednji odmerek nato vzamejo po več urah ali celo dnevih ter ga postopno večajo za četrtino do želenega učinka, ki je opisan v naslednjem poglavju. GHB odmerjajo s pomočjo žlic ali stekleničnih zamaškov. Zastrupitve opisujejo po zaužitju četrtine čajne žlice do štirih velikih žlic GHB (3).
Zaužitje 10 mg/kg čistega GHB povzroči pri večini ljudi kratkotrajno amnezijo, 20-30 mg/kg zaspanost in spanje, 50-70 mg/kg pa že hipotonijo in komo (1, 2). Smrtni odmerek GHB je pri živalih 5- do 15-krat večji od odmerka, ki povzroči komo (2).

Klinična slika

Učinek GHB je odvisen od velikosti odmerka, telesne teže, vpliva drugih zdravil in bolezni ter prirojenih lastnosti posameznika.
Po zaužitju majhnega odmerka GHB (0,5 do 1,5 g) je klinična slika podobna zaužitju enega do treh odmerkov alkohola: uživalci postanejo sproščeni, družabni, imajo zmanjšane motorične sposobnosti in so včasih rahlo omotični. Želijo poslušati glasbo, plesati in se pogovarjati. Pri malo večjem odmerku postanejo evforični, imajo občutek globljega razumevanja glasbe in lahko neutrudno plešejo, zato ga zlorabljajo predvsem v nočnih klubih in na rejvih. Rejverji uporabljajo GHB v manjših odmerkih tudi za t. i. "spuščanje" po rejvu.
Že rahlo prevelik odmerek GHB, npr. 0,25 g, naj bi povzročil slabost, bruhanje in omotičnost ali celo globok spanec.
Po zaužitju velikega odmerka GHB (več kot 2,5 g) ali kombiniranju z drugimi sedativnimi drogami in alkoholom se pojavi cel spekter nevroloških znakov: omotičnost, sedacija, amnezija, nistagmus, ataksija, hipotonija, mioklonus, klonični krči obraznih mišic in mišic udov ter koma (2, 3). Bolniki opisujejo halucinacije in zožitve vidnega polja (3). Zenici sta ozki in se pri globoki komi ne odzivata na osvetlitev (3). Od učinkov na kardiovaskularni sistem opisujejo predvsem bradikardijo. Pogostost sovpada z zmanjšanjem stopnje zavesti. Ob sočasnem zaužitju alkohola ali druge droge so bolniki lahko tudi hipotenzivni (8). GHB povzroči tudi respiratorno insuficienco z respiratorno acidozo zaradi depresije dihanja, ki se kaže s počasnim in plitvim dihanjem in na koncu z apnejo. Tretjina bolnikov je bila med pregledom podhlajenih s povprečno telesno temperaturo 35,1řC (3).
Med prebujanjem so bolniki pogosto agresivni, zmedeni in bruhajo (3, 8). Značilno je, da nezavestni bolniki s skoraj popolno depresijo dihanja med poskusom intubacije nenadoma postanejo nemirni in agresivni. To agresivnost primerjajo z utapljajočim se plavalcem, ki hlasta za zrakom (2).
GHB je postal znan tudi zaradi zlorabe pri posilstvih, saj ga žrtev v pijači ali hrani ne more zaznati, po zaužitju pa postane nemočna in se ne more upreti posiljevalcu. Kasnejše sodno preganjanje posiljevalcev je zaradi anterogradne amnezije žrtve zelo oteženo. Kljub naraščanju števila zlorab GHB pri posilstvih še vedno prevladujejo kratkodelujoči benzodiazepini in seveda alhohol. GHB naj bi bil tudi afrodiziak in naj bi povečal libido (5).
Klinična slika zastrupitve z GBL in 1,4-BD je podobna zastrupitvi z GHB (3, 5).

Odvisnost

Pri kroničnem zlorabljanju GHB, GBL in 1,4-BD se lahko razvije duševna in telesna odvisnost, vendar le pri pogostem uživanju v kratkih časovnih intervalih, ker sta absorpcija in razgradnja GHB zelo hitri (5). Odtegnitveni sindrom se začne 1 do 6 ur po zadnjem odmerku in se kaže z nemirnostjo, zmedenostjo, nespečnostjo, znojenjem, halucinacijami, delirijem, tremorjem, tahikardijo in hipertenzijo. Traja od 3 do 15 dni (4, 5).

Diagnoza

V večini primerov diagnozo postavimo na osnovi heteroanamnestičnih podatkov o zaužitju GHB, GBL in 1,4-BD. Zelo pomembno je, da zdravnik, ki je srečal očividce, zbere kar največ podatkov o dogodku in jih posreduje naprej. Najbolje je, da očividce oz. spremljevalce napoti kar v bolnišnico skupaj z bolnikom.
V primeru nezanesljivih podatkov moramo izključiti druge možne vzroke motnje zavesti in pomisliti na možnosti kombinirane zastrupitve z drugimi drogami, zdravili ali alkoholom (8). V ZDA je več kot tretjina bolnikov hkrati z GHB zaužila alkohol in četrtina bolnikov dodatno drogo (8).
Ob zastrupitvi več mladostnikov, ki so ob pregledu agresivni in imajo moteno zavest, moramo vedno pomisliti na GHB in njegove prekurzorje.
GHB, GBL in 1,4-BD z običajnimi presejalnimi toksikološkimi testi ne moremo ugotoviti, lahko pa jih dokažemo v vzorcih seruma, krvi in urina s plinsko kromatografijo - masno spektrometrijo (5), kar naredijo na Inštitutu za sodno medicino v Ljubljani. Vzorec lahko pred preiskavo zamrznemo (4).
GHB lahko zaradi hitre presnove dokažemo v serumu le do 5 ur po zaužitju, pri zelo velikem odmerku pa tudi nekoliko dlje (5). V urinu je obstojnejši in ga lahko zaznamo tudi, ko ga ni več v krvi (5).

Zdravljenje

Zdravljenje zastrupitev z GHB, GBL in 1,4-BD je le podporno, saj specifičnega antidota ni (3).
Nezavestnega bolnika moramo položiti v bočni položaj, da preprečimo aspiriranje želodčne vsebine. Ocenimo in spremljamo bolnikove vitalne funkcije, priključimo ga na EKG-monitor in pulzni oksimeter ter vzpostavimo intravensko pot. Bolnika z zoženo zavestjo moramo ves čas spodbujati z zunanjimi dražljaji, npr. z govorjenjem, dotikanjem in izzivanjem bolečine. Opisani so primeri izboljšanja motnje zavesti in bradikardije po dajanju neostigmina in fizostigmina. Ker njuna učinkovitost ni dokazana, ju ne priporočamo (2, 3, 7). V primeru bradikardije lahko uporabimo atropin (3). Epileptične krče prekinemo z benzodiazepini (3). Respiratorno insuficienco zdravimo z nadomeščanjem kisika, endotrahealnim intubiranjem in umetnim dihanjem (3).
Lavaža želodca zaradi hitre absorpcije ni učinkovita, lahko pa bolnikom damo odmerek aktivnega oglja s saliničnim odvajalom. Lavaža želodca je koristna le v primeru kombinirane zastrupitve (3).
Nezavestni bolniki, ki ne potrebujejo intubacije, se običajno spontano prebudijo po 2 do 3 urah (3, 8). V primeru hude zastrupitve so lahko nezavestni tudi do 24 ur. Intubirane bolnike je običajno potrebno umetno ventilirati od 2 do 6 ur (9). Ko se prebudijo, imajo pogosto miokolonus, so prehodno zmedeni, agresivni in bruhajo (3, 8). Bolnike, ki se jim stanje izboljša in so brez težav, lahko po 6 urah opazovanja odpustimo domov (2, 3).
Z istim pripravkom droge se lahko zaradi zapletenega odmerjanja hkrati zastrupi več ljudi, npr. rejverji, zato moramo biti pripravljeni tudi na možnost množičnih zastrupitev (10).
Odtegnitveni sindrom blažimo z benzodiazepini, ki jih lahko dajemo v visokih odmerkih (5). V obravnavo vključimo tudi psihiatra. Na koncu moramo vsem bolnikom ponuditi možnost obravnave v področnem centru za preprečevanje in zdravljenje odvisnosti. Zastrupitve moramo obvezno prijaviti na Center za zastrupitve z obrazcem Prijava zastrupitve.

Zaključki

GHB je tekočina brez barve, vonja in skoraj brez okusa. Znaki zastrupitve so motnja zavesti, ozki zenici, bradikardija, počasno in plitvo dihanje ter smrt. Med prebujanjem so bolniki pogosto agresivni, zmedeni in bruhajo. Na GHB moramo pomisliti pri mladem bolniku z moteno zavestjo, ki so ga pripeljali iz nočnega lokala oziroma rejva. Diagnozo postavimo s pomočjo anamneze. Pogoste so hkratne zastrupitve z etanolom in drugimi drogami. Zdravljenje vključuje vzdrževanje prehodne dihalne poti, nadomeščanje kisika, umetno ventilacijo, atropin pri simptomatski bradikardiji in benzodiazepine pri epileptičnih krčih. Specifičnega antidota ni. Lavaža želodca ni učinkovita, priporočamo pa aktivno oglje. Bolnika lahko odpustimo, če je vsaj 6 ur brez težav. Gama-butirolakton (GBL) in 1,4-butandiol (1,4-BD) sta naravna prekurzorja GHB, zato je klinična slika zastrupitve podobna zastrupitvi z GHB.

Literatura

1. Clancy C. Sport drugs of abuse. In: Viccellio P ed. Emergency toxicology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1999: 933-46.
2. Li J, Stokes SA, Woeckener A. A tale of novel intoxication: A review of the effects of g-hydroxybutyric acid with recommendations for management. Ann Emerg Med 1998; 31: 729-36.
3. Shannon M, Quang LS. Gamma-hydroxybutyrate, gamma-butyrolactone, and 1.4-butanediol: A case report and review of the literature. Pediatr Emerg Care 2000; 16: 435-40.
4. Winickoff JP, Houck CS, Rothman EL, Bauchner H. Verve and Jolt: Deadly new Internet drugs. Pediatrics 2000; 106: 829-31.
5. Zvosec DL, Smith SW, McCutcheon JR, Spillane J, Hall BJ, Peacock EL. Adverse events, including death, associated with the use of 1.4-butanediol. N Eng J Med 2001; 344: 87-94.
6. Curry SC, Mills KC, Graeme KA. Neurotransmitters. In: Goldfrank LR et al. Goldfrank's toxicologic emergencies. 6th ed. Stamford: Appleton and Lange, 1999: 137-73.
7. Dupont P, Thornton J. Near-fatal gamma-butyrolactone intoxication - first report in the UK. Hum Exp Toxicol 2001; 20: 19-20.
8. Chin RL, Sporer KA, Cullison B, Dyer JE, Wu TD. Clinical course of
g-hydroxybutyrate overdose. Ann Emerg Med 1998; 31: 716-22.
9. Li J, Stokes SA, Woeckener A. A tale of novel intoxication: seven cases of
g-hydroxybutyric acid overdose. Ann Emerg Med 1998; 31: 723-8.
10. Caldicott DGE, Kuhn M. Gamma-hydroxybutyrate overdose and physostigmine: Teaching new tricks to an old dog? Ann Emerg Med 2001; 37: 99-102.